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研究证实氨基水杨酸钠干扰叶酸合成

[p]来自Weill Cornell医学眼的研讨人员在新研讨证明氨基水杨酸钠（PAS）一种常用于医治结核病（TB）的药物，经过在叶酸组成中的一种要害酶加工分化成不一样的产品，搅扰了随后在这条信号通路中起效果的酶。这一宣布在11月1日《科学》（Science）杂志上的研讨与早年以为其只与酶联系，而并未参加处置叶酸前体的观念各走各路，有可以标明晰新的TB药物靶点以及逾越酶按捺的抗菌新战略。[br] [br]哈佛大学结核病研讨人员Eric Rubin 说：“这真是个极好的比如，显现了咱们并不真实知道许多药物的效果机制。咱们常常在简略的假定药物按捺了某个进程的情况下进行操作，可是跟着咱们知道得越多，它变得越为的杂乱。”[br] [br]多药耐药性结核病是全球范围内一个日益严重的问题，但是寻觅新的药物是一个绵长而困难的进程。英国伦敦大学学院微生物学家Alimuddin Zumla（未参加该研讨）说：“因而有必要尽全部尽力最大极限地使用现已经过实验和测验的药物。发现PAS（一种经过时刻检测的医治）并非经过有用按捺它的靶酶起效果，而是被处置成代谢产品阻断了叶酸组成的后期步调，标明药物开发应该使用催化进程而非按捺。”[br] [br]搅扰叶酸组成——DNA碱基组成的一个重要前体——是一个经受检测的抗生素战略。圣犹他少年研讨病院布局生物学家Stephen White（未参加该研讨）说它被证明在人类中起效，由于不一样于细菌，人类是从饮食中获取叶酸，因而没有可损坏的叶酸组成信号办法。[br] [br]磺胺类药物是在上世纪30年代开发出来一类抗生素，经过模仿一种叶酸前体对氨基苯甲酸（PABA）与之竞赛联系酶，然后按捺酶对PABA的加工，可以对许多细菌品种很好地起效果。PAS于1948年初次用于医治结核病，它也是模仿PABA，但只能弱小地按捺酶。奇怪的是，磺胺类药物对结核分枝杆菌（M. tuberculosis）的效果差，而PAS却能有用地按捺细菌成长。[br] [br]为了更多的知道结核分枝杆菌处置PAS和磺胺类药物的机制，Weill Cornell 医学院的Kyu Rhee和搭档们转向了代谢组学。他们在培育物顶用每种药物别离处置了结核细菌，并检测了细菌的代谢产品改动，发现磺胺类药物被转化为无活性的无法与PABA加工酶联系的衍生物，使得这种酶可以自由地完结它的叶酸组成责任。[br] [br]早年科学家们估测磺胺类药物不能对结核分枝杆菌起效果是由于它们无法进入细菌，但是研讨结果标明磺胺类药物“结尾进入，但它们遭到了处置和失活，”White说。[br] [br]Rhee研讨小组发现PAS另一方面与酶联系并被其加工处置，分化为了几种不一样的PAS甲基化产品，其间一种众所周知具有明显的抗菌活性。其他的PAS副产品好像影响了核酸组成信号。总而言之结果标明PAS的靶酶将其转变为了可经过多种机制按捺细菌成长的抗菌产品，解说了它胜过无效的磺胺类药的缘由。[br] [br]“这是反直觉的，”Rubin说。对结核分枝杆菌最大的影响并非是经过PAS直接联系PABA加工酶，其发生的按捺过分弱小无法有用地对立细菌成长，而是经过酶相互效果生成PAS衍生物。[br] [br]Rubin说该研讨标明研讨人员有可以需求调整他们的做法。发现可分化成有毒化合物的药物，而非直接按捺要害酶的药物是将来一种有用的办法。[br] [br]White说此外Rhee的研讨工作标明核酸信号通路的下流靶点也有可以证明是有用的TB药物靶点。辨别PAS代谢产品靶向的酶可以协助研讨人员断定哪些靶点有可以是最有用的。经过优化这些PAS衍生物损坏叶酸信号，研讨人员或许可以使PAS成为更好的药物。[/p] [p] [/p]